Devo un ringraziamento a Gianni Marcolongo che mi ha regalato lo spunto per raccontare un aspetto dei vaccini a mRNA contro il Covid rimasto quasi sempre in ombra, complice una narrazione mediatica abituata a fermarsi alla superficie, quella degli anticorpi contro la proteina Spike, lasciando fuori campo un meccanismo immunitario ben più elegante e sofisticato.
Parto da una premessa che considero fondamentale per orientarsi nel discorso. Ogni cellula del nostro organismo compie continuamente un gesto sorprendente: espone sulla propria superficie piccoli frammenti, chiamati peptidi, delle proteine che produce al proprio interno. Immaginiamola come una specie di vetrina permanente, o, se preferite, un controllo doganale costante, attraverso cui la cellula mostra all'esterno un campionario di ciò che sta fabbricando dentro di sé. A occuparsi di questo compito sono proteine specializzate appartenenti al complesso maggiore di istocompatibilità, chiamato MHC in inglese e HLA nell'uomo.
Esistono due grandi famiglie delle proteine di presentazione.
Le molecole HLA di classe I risiedono praticamente su ogni cellula dell'organismo e mostrano frammenti derivati dalle proteine sintetizzate all'interno della cellula stessa. È una sorta di sistema di sorveglianza interna che permette ai linfociti T citotossici, quelli con il marcatore CD8, di controllare se dentro quella cellula si stia producendo qualcosa di estraneo, magari perché un virus ha preso il controllo del macchinario cellulare o perché una mutazione ha trasformato la cellula in qualcosa di tumorale.
Le molecole HLA di classe II, invece, sono presenti soprattutto sulle cellule specializzate nella sorveglianza immunitaria, dette cellule presentanti l'antigene. Esse possono catturare proteine provenienti dall'esterno, digerirle e mostrarne i frammenti ai linfociti T helper, quelli con il marcatore CD4, che svolgono un ruolo fondamentale nel coordinare la risposta immunitaria.
Ed ecco che qui entra in scena la marcia in più dei vaccini a mRNA. Un vaccino tradizionale, costruito su proteine già pronte o su virus inattivati, presenta soprattutto antigeni che arrivano dall'esterno della cellula e alimenta quindi in modo importante la via della classe II, attraverso la quale le cellule presentanti l'antigene catturano il materiale vaccinale e ne mostrano i frammenti ai linfociti CD4. Questo non significa però che la classe I sia esclusa, poiché alcuni antigeni provenienti dall'esterno possono essere indirizzati anche verso questa via, attraverso un meccanismo chiamato cross-presentazione.
Un vaccino a mRNA, al contrario, consegna alle nostre cellule le istruzioni per fabbricare la proteina Spike direttamente al loro interno, ricalcando con notevole fedeltà alcuni aspetti di ciò che avviene durante una vera infezione virale. Le cellule che ricevono e traducono l'mRNA iniziano a produrre Spike. Una parte della proteina viene poi smontata in piccoli frammenti, che vengono caricati sulle molecole HLA di classe I ed esposti sulla superficie cellulare, dove possono essere riconosciuti dai linfociti CD8.
Parallelamente, frammenti di Spike rilasciati nell'ambiente o provenienti da cellule morte possono essere raccolti dalle cellule presentanti l'antigene e mostrati attraverso la classe II ai linfociti CD4. Si crea così una cooperazione tra i due principali bracci della risposta T, CD8 e CD4, che contribuisce a sostenere sia la risposta cellulare sia quella anticorpale.
Un dettaglio affascinante è che la Spike codificata dal vaccino è una proteina di membrana: dopo essere stata sintetizzata, viene indirizzata attraverso la via secretoria fino alla superficie della cellula, dove può essere esposta nella sua forma integrale, oltre ai suoi frammenti presentati dalla classe I. La cellula che produce Spike arriva così a presentare, agli occhi del sistema immunitario, caratteristiche che ricordano quelle di una cellula realmente infettata dal virus, con tanto di proteina virale in bella vista sulla propria superficie. Il risultato è un allenamento immunitario particolarmente realistico, capace di attivare con efficacia sia la sorveglianza cellulare sia quella anticorpale, senza però provocare l'infezione virale né le conseguenze patologiche che essa comporta.
I linfociti CD8 attivati dalla presentazione della classe I possono quindi riconoscere ed eliminare le cellule che espongono Spike, come farebbero durante un'infezione virale reale. Nel frattempo, però, l'espressione dell'antigene vaccinale è comunque transitoria. L'mRNA viene progressivamente degradato, la proteina viene sottoposta al normale ricambio e la risposta immunitaria contribuisce alla rimozione delle cellule che espongono antigeni vaccinali.
I dati sperimentali raccontano coerentemente tale dinamica. La frequenza dei linfociti CD8 specifici per Spike può aumentare rapidamente nei primi giorni successivi alla dose e poi ridursi nell'arco di alcune settimane. Il calo delle cellule T effettrici presenti nel sangue non significa però che la memoria immunitaria sia scomparsa. Una parte della risposta T infatti persiste più a lungo sotto forma di cellule della memoria, anche quando le cellule effettrici non sono più facilmente rilevabili nel sangue.
Mi piace immaginare l'intero processo come a una simulazione controllata di infezione, orchestrata con precisione chirurgica, capace di costruire memoria immunitaria robusta su due fronti, cellulare e anticorpale, senza mantenere indefinitamente l'antigene vaccinale. Un equilibrio raggiunto attraverso la combinazione dei normali processi di degradazione e ricambio dell'organismo e della risposta immunitaria che il vaccino stesso ha innescato, senza bisogno di interruttori artificiali, semplicemente sfruttando i meccanismi con cui il corpo umano riconosce, processa e infine elimina l'antigene.
Resto convinto che raccontare la biologia nel dettaglio serva più a costruire pensiero critico che a vincere una singola discussione social, e aspetti come quelli legati all'attivazione dei linfociti T attraverso HLA-I e HLA-II meritano attenzione proprio perché mostrano quanto raffinata sia l'architettura che il nostro sistema immunitario mette in campo, ben oltre la narrazione semplificata a cui siamo abituati.
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Fonti
Rassegna sulle vie di presentazione antigenica HLA-I e HLA-II attivate dai vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2. https://encyclopedia.pub/16036
Review sulla risposta dei linfociti CD8 ai vaccini a mRNA e sul loro ruolo nei linfonodi. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10376827
Frontiers in Immunology, sulla cinetica temporale e transitoria della risposta CD8 dopo vaccinazione a mRNA. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1100594/full
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